银离子敷料及临床试验想象

南京西格玛医学

西格玛医学洞见：银离子敷料及临床试验想象

配景

含银敷料是指通过物理吸附或离子交换吸附作用等智力, 将含银物资负载于敷料, 通过开释银离子而获取抗菌性的一类敷料。这类居品以敷料作用为主，含银物资开释银离子抗菌为辅。

2015年11月，国度局发布了《对于表率含银盐医疗器械注册束缚预计事宜的公告》(2015年第225号)，对于含有硝酸银、磺胺嘧啶银等银盐的居品：一是若居品主要通过银盐的抗菌作用完结其预期用途，如含有银盐的溶液、凝胶等，不行为医疗器械束缚；若居品所含的银盐仅为复合在医疗器械上加多抗菌功能，抗菌为援手作用，如含银盐涂层的导尿管、含银盐敷料等，按照第三类医疗器械束缚。2016年，CMDE发布了《含银敷料注册时刻审查教导原则（征求观念稿）》，对含银敷料残酷了法例要求。

含银敷料的作用与类型

按含银敷料的作用式样来分，主要有以下几种:（1）主要通过向伤口开释银离子而解析抗菌作用的敷料。（2）通过将伤口渗液及伤口的微生物收受进敷料中、同期开释出银离子杀灭病原体而解析作用的居品。（3）兼具上述2类居品性格的敷料。

按含银敷料中加载含银物资的智力来分，主要有以下几种羼杂法：含银的颗粒不错与载体材料在熔融或溶液景色下羼杂，使含银化合物均匀地散播在载体材料中。（2）化学处理法：用含银离子的溶液处理载体材料, 通过化学吸附或离子交换不错在载体材料上加入银离子。（3）物理处理法：用物理涂层的智力不错在载体材料名义加上金属银。（4）共混法：把含银纤维或其它模式的材料与不含银的材料羼杂后也不错组成医用敷料中的银化合物。

按含银敷料中使用的银化合物来分，主要有以下几种：硝酸银、硫酸银、氯化银、磷酸锆钠银、磺胺嘧啶银等。

居品的时刻贵府实时刻讲述

1.1、银含量及开释情况

含银敷料中银离子在伤口渗液中的开释量、开释速率和有用浓度时候等可能影响含银敷料抗菌性能的强弱和持续时候。银离子的开释情况与敷料中银含量、银的存在模式、银在敷料中的加载式样和散播、敷料对水分的亲和力等多重因素预计。因此，在居品的时刻贵府中，需进展含银敷料的性状、组成因素及比例、结构及相应图示、预期用途、作用机理、时刻性能地方制定依据、含银物资存在模式及加载式样、银有用剂量的遴荐依据及安全阈值、银离子产生和开释路子、银开释量及开释弧线、体内收受及散播代谢性格、银在组织中的蓄积和存在模式、敷料使用量、使用时限及通顺使用的累积效应、与已上市同类/访佛器械的一样点和不同点等本体。

1.2、抗菌性能过火研究智力

不同的含银敷料，在材料、结构组成和作用机理等方面可能存在各异，应通过体外试验和体内试验，评价其抗菌作用机理和有用性，明确银离子的产生、开释模式及解析作用路子，提供居品的抗菌谱、抗菌活性和对深刻菌群的影响。体外试验应当在模拟临床使用的景色下进行试验，体内试验建议及第安妥的动物种类及伤口模子，伤口模子应涵盖拟汇报含银敷料的适用领域。

1.3生物相容性评价

结合含银敷料预期构兵的患者部位进行生物学评价，但由于银化合物的性格，传统生物学评价体系并弗成弥漫欣慰含银敷料安全有用性评价的需要，建议酌量银的蓄积效应，参考居品的适用领域，加多全身急性毒性、遗传毒性试验、亚慢性/慢性毒性试验、血液相容性等生物相容性评价边幅。

南京西格玛医学行为第一批参与银离子敷料临床研究的CRO公司，在决策想象，临床操作，数据束缚和统计分析方面，蓄积了丰富的教会。

动物实验要求

含银医疗器械进行东谈主体临床试验前应进行动物实验。临床前动物实验的主见主淌若通过干系动物来检会居品的安全性和有用性，包括对靶器官的毒性影响、毒性的可逆性，以及与临床干系的参数，展望其在东谈主群中使用时可能出现的不良事件，缩短临床试验受试者和临床使用者承担的风险，并为临床试验决策的制定提供依据。

建议肯求者建设与拟汇报器械预期用途相对应的各个外科应用的动物模子。 建议动物实验决策严格按照居品适用领域和使用智力制定。应至少评估以下地方：

1、有用性地方

有用性评价地方应包括创面的感染情况、伤口愈合时候、伤口局部银千里积情况、收受量与时候关系、残留物检测等干系本体。可结合居品抗菌性能的体内试验进行评估。

2、安全性地方

安全性地方一般包括动物的生理景色及不良事件，如动物外不雅体征、步试验为、体温、局部刺激性、腺体分泌、粪便性状、摄食量、体重、血液学和血液生化学地方（如肝功能、肾功能等）、大体剖解和组织病理学检讨、伤口局部银千里积情况、是否导致伤口愈合延长、与银收受、代谢和蓄积等预计的毒性等。

企业移交动物实验中预计毒性进行完好意思的记载，分析原因并判定与器械的关联性，为居品风险分析和下一步的临床试验奠定表面基础。

为保证东谈主类受试者的正当权柄，惟有在获取充分动物实验数据，且能讲明居品对受试者无潜在安全性担忧时才可酌量进行临床试验。

动物实验研究中，建议企业凭证拟汇报器械的性能结构性格及临床使用情况，及第合适的对照居品。，试验例数的遴荐应妥贴统计学原则。

肯求者应提交详备的动物实验研究决策和研究讲述。应至少包括但不局限于以下本体：a.试验主见b.试验器材或试剂c.动物的种类、数目、动物微生物级别和饲养环境以及该种类行为受试动物的合感性解释及遴荐依据d.试验智力（样品准备、动物准备、手术智力）、术前准备等e.对照组类型和/或对照居品的类型和及第依据f.伤口模子的种类及建设智力g.居品的使用智力实时候h.不雅察智力与不雅察地方i.数据统计学分析进程j.终结判定程序与试验论断k.有用性地方

临床试验决策想象与统计

1、研究想象和研究假定

建议肯求者遴选对照、前瞻、当场性研究想象，凭证拟汇报器械的性能结构性格及临床使用情况，及第合适的对照居品。相比的类型可设定为优效性考试、非劣效性考试等，肯求者应阐明遴荐的依据。若以不具抗菌性的敷料行为对照，建议遴荐优效性考试。

2、临床适合证的遴荐

详备阐明试验对象的遴荐领域、入选程序和摈斥程序。不同伤口的病因、病程发展、预期愈合时候、诊治智力、程序照料式样等均存在各异，对于每一种伤口类型均建议提交单独的安全性和有用性临床数据，来支撑汇报的预期用途。若适用于烧伤，应截止为中、小面积烧伤，不宜进行大面积烧伤临床试验。

3、病例入选程序

年级18-65 岁的患者, 性别不限。要求患者无严要点、肝、肾及血液系统并吞症，无严重并发症及严重全身感染，无急性代谢混乱，无严重免疫系统疾病，伴有糖尿病者须端正血糖≤10mmol/L且保持该水平2周以上。摈斥妊娠、哺乳期妇女和对银有过敏史者，摈斥驯从性差或人命病笃及弗成完成疗程者。

4、评价地方

明确临床性能评价地方，评价的地方应合理并便于临床不雅察，评价地方应至少包括安全性地方和有用性地方（如：创面愈合时候、分泌物微生物镜检等），对不良事件应有处理和驻防方法，以减少患者的风险。

4.1有用性评价地方：

（1）创面愈合时候及愈合率

创面愈合率=(诊治前创面面积一诊治后创面面积) /诊治前创面面积 x 100%。

创面愈合率达100%的天数为创面愈合时候。

若试验终局创面仍未弥漫愈合, 则仅记载创面愈合率。

建议将疗效按痊可、显效、有用、无效四个等第进行评定。

a 痊可: 受试区创面愈合率为100%。

b 显效: 受试区创面愈合率>70% 且<100%。

c 有用: 受试区创面愈合率>30% 且<70%。

d 无效: 未达到有用程序, 创面感染未能端正。

将痊可、显效的病例数相加, 与受试总例数进行相比, 想象总显效力。

（2）累计细菌断根率

试验组和对照组进行定时创面细菌培养,动态监测菌群的变化相比, 并想象累计细菌断根率。

累计细菌断根率=100% －用药后的阳性菌株总和/用药前的阳性菌株总和×100%。

遴荐的菌群地方应有依据。

4.2 安全性评价地方

4.2.1 全身响应及局部皮肤/组织有无刺激性

试验进程中不雅察患者全身响应及局部皮肤/组织有无刺激性响应，对于创面敷料应按期记载创面分泌物及肿胀、萧条等情况。如有卓绝应随时记载。

4.2.2 实验室检讨地方

使用前后不同时间点血银、24 h 尿银的水平，血、尿、大便老例及肝、肾功能和心电图检讨。

4.2.3 局部响应及安全性:

对患者更换居品时势部皮肤颜料有无更动及有无显着萧条进行记载。对患者主诉的不良事件、局部皮肤响应, 按投降预计、可能预计、可能无关、投降无关及无法评定5个等第评定。统计不良事件发生率及响应进度。

此外，鉴于银潜在的蓄积毒性风险，建议企业在居品上市后，对使用者进行恒久的追踪随访，提供大样本的临床评价贵府。

5、样本量笃定依据

试验例数应具有统计学兴致兴致，应足以确保所汇报器械将能在临床使用条目下充解析析作用。妥贴适合证的不同病种病例应永诀进行统计。

样本量的大小应凭证受试居品的具体性格、主要疗效评价地方（或安全性）过火猜度值、权贵性水平、研究把合手度以及临床试验相比的类型来笃定。建议在临床试验决策中明确给出具体的样本量想象公式过火依据，，阐明想象进程中所遴选的统统参数过火猜度值。

对各临床试验中心的入选受试者进行分组时，可酌量基于蹙迫的非试验因素进行分层当场。

6、统计分析智力

应在决策中明确写出将要遴选的统计分析智力。建议在ITT（意向性诊治）分析集进行统计分析，对于未能不雅察到安全性或有用性极端的受试者，应进行精明度分析，建议按照失败不详无效想象

（1）临床极端遴荐及分析

当场对照想象的试验，其主要极端愈合时候及愈合率的组间相比，遴选迂曲中心效应的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方考试，其余极端地方参照基线分析进行。

（2）安全性评价

为评估敷料的安全性，建议肯求者提交使用该敷料时不雅察到的统统不良事件和患者主诉的全面评价，直到患者退出临床研究。对于发生不良事件的患者，应进行恒久追踪随访。

实验室地方：讲述实验室地方诊治前深刻、诊治后卓绝的例数及所占比例，并进行组间相比。

不良事件：讲述不良事件发生例数及所占比例，并进行组间相比。同期，详备描写各组病例出现的一齐不良事件的具体线路、进渡过火与所使用的研究居品的关系，处置教导及转归。

更多临床试验细节信息预计西格玛医学。

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